五年前的“舊金山事件”雖已平息，但是帝王組織對泰坦巨獸的研究從未停止。這一日，位于61號基地的巨獸摩斯拉破繭而出。艾瑪·羅素博士（維拉·法米加 Vera Farmiga 飾）利用手中的聲波設備與暴走的摩斯拉建立聯系，可是突然闖入的雇傭兵卻將一切引向不可預測的方向。原來劫走艾瑪的艾倫（凱爾·錢德勒 Kyle Chandler 飾），試圖借助聲波設備喚醒正沉睡在冰川中的遠古巨獸基多拉。另一方面，芹澤博士（渡邊謙 飾）輾轉找到馬克（凱爾·錢德勒 Kyle Chandler 飾），希望他能一同救回馬克的前妻——艾瑪博士。然而事態逐漸失控，在人類欲望的趨勢下，巨獸相繼蘇醒，更大的災難籠罩在地球上空……